Актуальность Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Японии. (см. таблицу) Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга Москва 1:11765
Белоруссия 1:5578
Хабаровский край 1:9708
Англия 1:14306
ФРГ 1:6697
Ирландия 1:4560
Греция 1:18460
Шотландия 1:8350
США 1:15059
Австралия 1:11224
Мексика 1:45610
Япония 1:100000
ЧСФР 1:8122
Польша 1:9248
Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевидным лишь через несколько месяцев . Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в социальной помощи. В связи с тяжестью клинических проявлений и возможностью профилактического лечения ФКУ рекомендована для выяв ления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного. Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного. Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема материнской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие патологических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диагностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психоневрологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, медико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повседневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с особенностями течения и лечением ФКУ. Этиология, патогенез По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии. Фенилкетонурия I Классическая фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно- рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов . При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гаплотип 2 - около 20% . В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин - 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, к ак фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др. По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нару шения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушен ие метаболизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее знач ение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключительно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нервной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержан ие конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5- оксииндолуксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости. Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании обнаруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свидетельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ац идоз, признаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирую щей функции клеточных органелл. Фенилкетонурия II Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии. Заболевание наследуется аутосомно- рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3 . В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5- окситриптофана , что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой и 5- оксиндолуксусной кислот. Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты. Фенилкетонурия III Этот вариант болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно- рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата . Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II. Другие варианты ФКУ В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина. Недостаточность гуанозин 5- трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов. N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ - примаптеринурии - у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзиматический дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин) и некоторые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концентрацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повышает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов - гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот. Материнская ФКУ В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование материнской ФКУ . Патогенез патологии мало изучен , однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потомства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ . Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.
Пояснение к схеме 1. гуанозин 5’ трифосфат циклогидролаза 6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза сепиаптерин редуктаза фенилаланин-4-гидроксилаза, тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза дигидроптеридин редуктаза Клиническая картина Фенилкетонурия I Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса
