МУТАЦИЯ
  
Введение 
Генетика – наука сравнительно молодая. Лишь на рубеже 18-19 веков были сделаны попытки оценить наследственность людей. Мопертюи в 1750 году впервые предположил, что различные патологии могут передаваться по наследству. Затем в 19 веке были выявлены некоторые закономерности. Но официальной датой рождения генетики принято считать весну 1900 года, когда независимо друг от друга голландский ученый Г. де Фриз   немецкий Корренс и австрийский ученый Чермак " переоткрыли " законы Менделеева, что и дало толчок к развитию генетических исследований. Уже в 1901-1903 годах Г. де Фризом была создана мутационная теория, постулаты которой справедливы и сегодня: мутации возникают внезапно, устойчивы, могут быть прямыми и обратными и, наконец,   могут возникать повторно. 
  
Генотипическая изменчивость 
Генетика изучает процессы преемственности жизни на молекулярном, клеточным , организменном и популяционном уровне. Генетика человека говорит о законах наследственности и изменчивости у человека в норме и при патологиях. Так что же такое изменчивость? Генотипическая изменчивость – изменения, произошедшие в структуре генотипа и передаваемые по наследству. К этому типу изменчивости относят комбинативную и мутационную изменчивости, которые ведут к увеличению внутривидового разнообразие в природе. Предполагалось, что именно изменчивости таких типов мутаций и   сыграли немаловажную роль в мировой эволюции. 
Комбинативная изменчивость 
Комбинативная изменчивость возникла с появлением полового размножения, она связана с различными вариантами перекомбинации родительских задатков и является источником бесконечного разнообразия сочетаемых признаков. Так, дети, рожденные в разное время у   одной родительской пары, похожи, но всегда отличаются рядом признаков. Кобинативная изменчивость обуславливается вероятностным участием гамет   в оплодотворении, имеющих различные перекомбинации хромосом родителей. При этом минимальное число возможных сортов гамет у мужчин и женщин огромно, оно равно   2 23 (без учета кроссинговера). Поэтому вероятность рождения на земле двух одинаковых людей ничтожно мала.   
Мутационная изменчивость 
Мутационная изменчивость связана с процессом образования мутаций. Мутации – это внезапные скачкообразные стойкие изменения в структуре генотипа. Организмы   у которых произошла мутация называются мутантами. Мутационная теория была создана, как говорилось выше,   Гуго де Фризом в 1901-1903 гг. На основных ее положениях строица современная генетика: мутации, дискретные изменения наследственности, в природе спонтанны, мутации передаются по наследству, встречаются достаточно редко и могут быть различных типов. В зависимости от того какой признак положен в основу, на сегодняшний день существует несколько систем классификации мутаций. 
  
Классификация мутаций 
По способу возникновения. Различают спонтанные и индуцированные мутации Спонтанные происходят в природе крайне редко с частотой 1-100 на миллион экземпляров данного гена. В настоящие время очевидно, что спонтанный мутационный процесс зависит как от внутренних, так и от внешних факторов, которые называют мутационным давлением среды. 
Индуцированные мутации возникают при воздействии на человека мутагенами –ф акторами, вызывающими мутации. Мутагены же бывают трех видов: 
Физические (радиация, электромагнитное излучение, давление, температура и т.д.) 
Химические ( цитостатики , спирты ,ф енолы и т.д.) 
Биологические ( бактерии и вирусы ) 
По отношению к зачатковому пути. Существуют соматические и генеративные мутации. Генеративные мутации возникают в репродуктивных тканях и поэтому не всегда выявляются. Для того , чтобы выявилась генеративная мутация, необходимо, чтобы мутантная гамета участвовала в оплодотворении. 
По адаптивному значению. Выделяют положительные, отрицательные и нейтральные мутации. Эта классификация связана с оценкой жизнеспособности образовавшегося мутанта. 
По изменению генотипа. Мутации бывают генные, хромосомные и геномные геномные . 
По локализации в клетке. Мутации делятся на ядерные и цитоплазматические. Плазматические мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихяс в митохондриях. Полагают, что именно они приводят к мужскому бесплодию. Причем такие мутации в основном наследуются по женской линии. 
  
Генные мутации 
Генные ( точковые ) мутации затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов, при этом один нуклеотид может превратиться в другой, может выпасть ( делеция ), продублироваться , а группа нуклеотидов может развернутся на 180 градусов. Например, широко известен ген человека, ответственный за серповидно – клеточную анемию, который может привести к   летальному исходу. Соответствующий нормальный ген кодирует одну из полипептидныз цепей гемоглобина. У мутантного гена нарушен всего один нуклеотид (ГАА на ГУА). В результате в цепи гемоглобина одна аминокислота заменена на другу ю( вместо глутамина – валин ). Казалось бы ничтожное изменение, но оно влечет за собой роковые последствия: эритроцит деформируется, приобретая серповидно – клеточную форму, и уже не способен транспортировать кислород, что и приводит к гибели организма. Генные мутации приводят к изменению аминокислотной последовательности белка. Наиболее вероятное мутация генов происходит при спаривание тесно связанных организмов, которые унаследовали мутантный ген у общего предка. По этой причине вероятность возникновения мутации повышается у детей, чьи родители являются родственниками. Генные мутации приводят к таким заболеваниям, как амавротическая идиотия, альбинизм, дальтонизм и др. 
Интересно, что значимость нуклеотидных мутаций внутри кодона неравнозначна: замена первого и второго нуклеотида всегда приводит к изменению аминокислоты, третий же обычно не приводит к замене белка.    К примеру,               "Молчащая мутация"- изменение нуклеотидной последовательности, которая приводит к образованию схожего кодона, в результате аминокилотная последовательность белка не меняется. 
  
Хромосомные мутации     
Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками. Хромосомные перестройки делятся на внутри- и межхромосомные . К внутрехромосмным относятся: 
Дубликация – один из участков хромосомы представлен более одного раза. 
Делеция – утрачивается внутренний участок хромосомы. 
Инверсия –п овороты участка хромосомы на 180 градусов. 
Межхромосомные   перестройки (их еще называют транслокации ) делятся на : 
Реципрокные – обмен участками негомологичных хромосом. 
Нереципрокные – изменение положения участка хромосомы. 
Дицентрические – слияние фрагментов негомологичных хромосом. 
Центрические – слияние центромер негомологичных хромосом. 
Хромосомные мутации проявляются у 1% новорожденных. Однако интересно, исследования показали, что нестабильность соматических клеток здоровых доноров не исключение, а норма. В связи с этим была высказана гипотеза о том, что нестабильность соматических клеток следует рассматривать не только как патологическое состояние, но и как адаптивную реакцию организма на измененные условия внутренней среды. Хромосомные мутации могут обладать фенотипическими явлениями. Наиболее распостраненный пример - синдром "Кошачьего крика" ( плачь ребенка напоминает мяукание кошки). Обычно носители такой делеции погибают в младенчестве. Хромосомные мутации часто приводят к паталогическим нарушениям в организме, но в то же время хромосомные перестройки сыграли одну из ведущих ролей в эволюции. Так, у человека 23 пары хромосом, а у обезьяны - 24. Таким образом различие составляет всего одна хромосома.   Ученые предполагают, что в процессе эволюции произошла хотя бы одна перестройка. Подтверждением этого может служить и тот факт, что 17 хромосома человека отличается от такой же хромосомы шимпанзе лишь одной перецентрической инверсией. Такие рассуждения во многом подтверждают теорию Дарвина. 
  
Геномные мутации 
Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением числа хромосом в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида: полиплоидные анеуплоидные. 
Полиплоидные мутации ведут к   изменению хромосом в кариотипе, которое кратно гаплоидному набору хромосом. Этот синдром впервые был лишь обнаружен в 60-ых годах. Вообще полиплодия характерна в основном для человека, а среди животных встречается крайне редко. При полиплоидии число хромосом в клетке насчитывается по 69 ( триплодие ) , а иногда и по 92 ( тетраплодие ) хромосомы. Такое изменение ведет практически к 100 % смерти зародыша. Триплодие имеет не только многочисленные пороки, но и приводит к потере жизнеспособности. Тетраплодие встречается еще реже, но так же зачастую приводит к летальному исходу. 
Анеуплоидные же мутации приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, некратное гаплоидному набору. В результате такой мутации возникают осыби с аномальным чилом хромосом. Как и триплодия , анеуплодия часто приводит к смерти еще на ранних этапах развития зародыша. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе. 
В цело же, механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм . 
Геномные мутации одни из самых страшных. Они ведут к таким заболеваниям, как синдром Дауна ( трисомия , возникает с частотой 1 больной на 600 новорожденных), синдром Клайнфельтера и др. 
  
Спонтанные мутации 
Мутации, помимо качественных свойств, характеризует и способ возникновения. Спонтанные (случайные) – мутации, возникающие при нормальных условиях жизни. Спонтанный процесс зависит от внешних и внутренних факторов ( биологические, химические, физические ). Спонтанные мутации возникают у человека в соматических и генеративных тканях. Метод определения спонтанных мутаций основан на том, что у детей появляется доминантный признак, хотя у его родителей он отсутствует. Проведенное в Дании исследование показали, что примерно одна из 24000 гамет несет в себе доминантную мутацию. Ученый же Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций, которая оказалась равна 5*10 -5 за поколение. Другой ученый Курт Браун предложил прямой метод оценки таких мутаций, а именно: число мутаций разделить на удвоенное количество обследованных индивидов. 
  
Индуцированные мутации 
Индуцированный мутагенез – это искусственное получение мутаций с помощью мутагенов различной природы. Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутации была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филлиповым . Затем, проводя обширные исследования, была установлена радиобиологическая зависимость мутаций. В 1927 году американским ученым Джозефом Мюллером было доказано, что частота мутаций увеличивается с увеличением дозы воздействия. В конце сороковых годов открыли существование мощных химических мутагенов, которые вызывали серьезные повреждения   ДНК человека для целого ряда вирусов. Одним из примеров воздействия мутагенов на человека может служить эндомитоз – удвоение хромосом с последующим делением центромер , но без расхождения хромосом. 
  
Заключение 
Мутационный процесс является   главным источником изменений, приводящим к различным патологиям. Задачи науки на ближайшие время определяются как уменьшения генетического груза путем предотвращения или снижения вероятности мутаций и устранения возникших в ДНК изменений с помощью генной инженерии. Генная инженерия - новое направление в молекулярной биологии, появившееся в последние время, котоое может в будущем    обратить мутации на пользу человеку, в частности, эффективно бороться с вирусами. Уже сейчас существуют вещества называемые антимутагены, которые приводят к ослаблению темпов мутирования . Успехи современной генетики находят применение в диагностики, профилактике и лечении ряда наследственных патологий . Так,   в 1997 году в США была получена рекомбинативная ДНК. С помощью генной инженерии уже сконструированы искусственные гены инсулина, интерферона и других веществ. 
  
Таблица. Приблизительная частота мутаций различных генов у человека. 
  
Характер наследования 	Заболевание 	Частота мутаций 	Число мутаций на 10 в 6 гамет 	
  
Аутосомно – до минантный 	Туберкулезный склероз 	8*10 -4 	800 	
	Талассемия 	4*10 -4 	400 	
	Ретинобластома 	2.3*10 -5 	23 	
	Аниридия 	5*10 -6 	--- 	
Аутосомно - рецессивный 	Альбинизм 	2.8*10 -5 	28 	
	Цветовая слепота 	2.8*10 -5 	28 	
	Ихтиоз 	1.1*10 -5 	11 	
Рецессивный 	Гемофилия 	3.2*10 -5 	32 	
  
Словарь терминов 
  
Альбинизм – дипегминтация кожи, волос, глаз. Отсутствие окраски, не меняющиеся с возрастом. 
Аллель – одно из возможных состояний гена, каждое из которых характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов. 
Анеуплодия – явление при котором клетки имеют несбалансированный набор хромосом. 
Доминантные аллели – аллели проявляющиеся всегда. 
Гамета – половая клетка, содержащая гаплоидный набор хромосом. 
Генетический груз - все нарушения генетической информации человека, вызывающие отрицательные реакции. 
Геном – совокупность генов в гаплоидной клетке. 
Генотип – совокупность ядерных генов организма. 
Деменция – одна из форм слабоумия. 
Мутаген – фактор, вызывающий мутацию. 
Негомологичные хромосомы – хромосомы, содержащие несходные гены. 
Рецессивный ген – ген, проявление которого подавляется другими аллелями данного гена. 
Фенотип – совокупность внешних признаков организма на данном этапе онтогенеза, формирующихся в результате взаимодействия генотипа с внешней средой. 
Экзоны – фрагменты прерывистого гена эукариот, несущие в себе иформацию о последовательности аминокислот в полипептиде. 
  
Литература 
Основы генетики человека   Н.Н.приходченко , Т.П.Шкурат . "Феникс" 1997г. 
Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика 3 тома. М., " Мир " ,1988г. 
Гилберт С. Биология развития 3 томам ., " Мир", 1993г. 
Головачев Г.Д. Наследственность человека ., Т., "Наука", 1983г. 
Дубинин Н.П. Новое в современной генетики М, "Наука", 1989г. 
Грин Н., Стаут У., Тейлор Д., Биология 3 тома, М, "Мир", 1990г.